低剂量地塞米松抑制试验（LDDS）是作者诊断犬肾上腺皮质功能亢进的常用检查方式，同时还需要腹部超声检查，但应考虑费用和动物依从性，而不能一概而论。老实说，这取决于什么检查对动物主人和诊所是实用的、有吸引力的（许多人更喜欢 1 小时的检查！）。对于那些很难留在医院的犬（特别是表现应激的气管塌陷患犬，或者任何应激或具有攻击性的动物），选择促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验而不是 LDDS。如果费用是一个主要因素，也考虑 ACTH 刺激试验，在开始使用曲洛司坦前需要进行这项检查。

起始剂量：1 mg/kg BID（一天两次）VS 2 mg/kg SID（一天一次）。很多内科医生有这样两种意见！有些人开始使用曲洛司坦时的剂量约为 1-2 mg/kg BID，但他们会尽量 “选择低剂量 ” 或剂量范围的下限（这取决于犬的大小和胶囊规格）。偏好使用 “BID 剂量 ” 的医生认为曲洛司坦半衰期如此之短，BID 更合理，当然，更严重的病例也推荐 BID。比如所有人都认为并发糖尿病的动物应尽量从 BID 开始。而偏好“SID 剂量”的医生尝试 2 mg/kg，每天 1 次，持续六周，然后再考虑 BID 给药。

对于疾病监测，作者所在医院的许多临床医生总是先进行 ACTH 刺激，如果动物临床表现良好，再做进一步的用药前皮质醇浓度监测。从根本上说，要确保皮质醇水平不会过低。如果动物情况不佳，则应完成 ACTH 刺激。许多人仍然会做 ACTH 刺激以监测病程，但这些费用会增加主人负担，而且说实话，对于临床表现良好或至少 “没有阿狄森表现 ” 的犬，可能并不需要 ACTH 刺激。监测曲洛司坦的另一种常见做法是在曲洛司坦使用 2-6 h 后检测血清生化和皮质醇。如果皮质醇检测结果小于 1，则应考虑 ACTH 刺激。一般来说，每个人的主要关注点都是临床症状，而不是皮质醇数值。

遗憾的是，库欣的治疗方法似乎很少能真正控制蛋白尿。不过，从非正式数据来看，如果蛋白尿是由库欣引起的，这些动物似乎并不会患上进行性肾病。如果蛋白尿并不 “可怕 “（或者说 UPC 低于 5 或 6），有些临床医生不会进一步处理蛋白尿。但是如果动物同时患有高血压，并且在治疗库欣（成功）后仍有高血压，我们一定建议治疗这种持续的高血压。

临床症状的管理至关重要，但某些病例仍需要采取 ACTH 作为监测，因为相当一部分患犬会出现肾上腺皮质功能减退（在一项对接受过曲洛司坦治疗的犬病研究中，估算肾上腺皮质功能减退在 2 年内的累计发病率为 15%，在 4.3 年内的累计发病率为 26%。在出现肾上腺皮质功能减退的犬中，74% 为暂时性，26% 为永久性）。

作者曾经非常相信，只有那些看起来有比较典型的甲状腺机能减退症状的犬才需要筛查性检测。但与过去相比，现在作者筛查 T4 的门槛要比过去低得多。作者会筛查所有患有轻度非再生性贫血、胆固醇或甘油三酯升高或 ALP/ALT 轻度升高的犬。至于是只增加一项 TT4 检查，还是进行 “甲状腺全套检查 “（TT4、fT4、TSH），这取决于医生、实验室检查的难易程度以及费用。大多数甲状腺机能减退患犬的 TT4 都低于参考范围，但正如大家所知，并发疾病或接触过某些药物（糖皮质激素、苯巴比妥）的动物可能也会出现 TT4 偏低的情况，而不是真正的甲减。非甾体抗炎药似乎不会对 TT4 水平产生明显影响。也就是说，TT4 是一种很好的筛查性试验；如果 TT4 浓度在参考范围内，那么很可能甲状腺功能是正常的，不需要进一步做甲状腺功能检测。如果 TSH 升高，TT4 和 fT4 低于正常范围的下限值，则应开始服用左旋甲状腺素。有高达 33% 的甲减患犬的 TSH 浓度正常，因此不要等到 TSH 升高才开始治疗。

虽然有文献表明，大多数犬每天补充 1 次 0.02 mg/kg PO q24h 的左旋甲状腺素，反应良好（经验法则是每 10 磅或 4.5 公斤体重补充 0.1 mg 左旋甲状腺素，但作者会再缩减剂量，尤其是大型犬或肥胖动物），但许多临床医生仍然会按照每天补充两次左旋甲状腺素作为治疗起点。有时，作者会根据诊断 “有多真实 ” 这个不太科学的标准来决定剂量。在临床症状得到良好控制后，也可以尝试将剂量减少到每日 1 次。先要确认的是，复查时间不应早于六周。虽然达到稳定状态的时间可能更早，TT4 可在 10-14 天内复查，但临床症状通常在 4-6 周后才会开始好转，因此在六周后，同时复查临床症状和实验室检查更有意义。对于一天两次服药的犬，通常可在服药 4-6 h 后检查 TT4（服药 3 h 后应达到峰值浓度）。目标是达到参考范围的上限，甚至略高于参考范围。对于一天一次给药的犬，理想做法是测量浓度下限（在下一次服药前）。这可能比较麻烦，与主人每天的用药时间有关。

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肾上腺功能怎样查

(一)血常规检查

可有轻度正细胞正色素性贫血偶有大细胞性或恶性贫血分类示中性粒细胞减少淋巴细胞相对增多嗜酸细胞明显增多有时由于治疗前有脱水血容量低下的原因血色素可正常

(二)电解质

一般有血钠血钾比值降低而低钠高钾并不多见至危象时才出现明显的低钠和高钾

(三)糖代谢紊乱

多数患者空腹血糖低于正常口服葡萄糖耐量试验(OGTT)可呈低平曲线大部分患者餐后3小时血糖低于正常说明对内源性胰岛素所致的低血糖不能作出反应

(四)排泄水负荷试验

单纯水试验90%的患者每分钟排泄量低于10ml50%的患者低于5ml重复行皮质素水试验时可以得到纠正此方法简单易行诊断价值大但试验前应先测血钠血钠下降者易致水中毒不宜进行

(五)尿17-羟与17-酮类固醇排泄量

尿17-羟皮质类固醇正常值为5.5～28umol/24h(2～10mg/24h)尿17-酮类固醇正常值女性为14～52umol/24h(4～15mg/24h),男性为22～88umol/24h(7～25mg/24h)大部分肾上腺皮质功能减退患者低于正常

(六)血浆皮质醇

血浆皮质醇呈脉冲式分泌并具有明显的昼夜节律变化夜间入睡后1小时至午夜血浓度最低清晨开始上升正常值：上午8时220～660nmol/L(8～24ug/dl)下午4时50～410nmol/L(2～15ug/dl)午夜小于140nmol/L(小于5ug/dl)多数肾上腺皮质功能减退患者低于正常昼夜节律消失

(七)ACTH测定

本病患者血浆基础ACTH测定明显增高超过55pmol/L(250pg/ml)多介于88～440pmol/L(400～2000pg/ml)正常人则低于11pmol/L(50pg/ml)但少数其他疾病患者由于应激作用血浆ACTH水平也可高达132pmol/L(600pg/ml)

(八)ACTH兴奋试验

ACTH兴奋试验最具有诊断价值无论基础的尿游离皮质醇排泄量或血皮质醇原为降低接近正常或正常经ACTH兴奋都无明显增多部分患者反而较前降低甚至降至零

本试验常用方法为静脉滴注ACTH 25u以均衡速度维持滴注8小时如临床高度怀疑本病应在试验前服用地塞米松1mg既不影响测定又可以预防危象发生

为鉴别原发性或继发性肾上腺皮质功能减退需用3天法ACTH兴奋试验也可用人工合成的ACTH 24肽25ug静脉注射注射前及注射后30分钟测定血浆皮质醇或者肌肉注射相同剂量前及注射后60分钟测定血浆皮质醇正常人血浆皮质醇可增加276～552nmol/L(10～20ug/dl)

(九)影像检查

影像检查在结核性患者中有较高价值X线肾区平片可有以下征象：肾上腺密度均匀增高呈细颗粒状伴有粗颗粒状肾上腺钙化

控制儿童摄氧量的最好方法是什么？

一切运动的能量供应过程都是由有氧代谢和无氧代谢过程以不同的比例组成。运动能力由有氧工作能力和无氧工作能力组成。代谢过程与运动能力密切相关。

相关生理指标:

一、需氧量

需氧量是指机体为维持某种生理活动所需要的氧量。需氧量由单位时间内的需氧量和总的需氧量两个变量决定。单位时间内的需氧量又称每分需氧量，主要反应运动强度大小；总的需氧量主要反应运动持续时间长短。

运动时的总需氧量＝运动时每分摄氧量×运动时间＋恢复期每分摄氧量×恢复时间－安静时每分摄氧量×(运动时间＋恢复时间)

从总需氧量中扣除运动过程中安静时需氧量的平均值来精确计算从事某项运动的净需氧量。

二、摄氧量

单位时间内机体能够摄取并利用的氧量为摄氧量，也称耗氧量。机体的摄氧量由能量代谢率决定，通常以每分钟为单位计算。

三、氧亏

在运动过程中，当机体能够摄取的氧量不能满足实际需要的氧量时，造成体内氧的亏欠称为氧亏。

四、运动后过量氧耗

运动后恢复期机体的耗氧水平高于运动前安静状态耗氧水平的现象称为运动后过量氧耗。无氧运动后过量氧耗高于有氧运动，而对于有氧运动，运动强度越高，运动后过量氧耗的水平越高，持续时间越长。

影响运动后过量氧耗主要原因:

1.体温升高

运动后体温和肌肉温度仍维持在较高水平，体内代谢率显著提高，恢复期耗氧量高。

2.磷酸肌酸再合成

运动过程中磷酸原供能，磷酸肌酸减少以致排空。恢复期磷酸肌酸合成耗氧。

3.儿茶酚胺影响

运动使儿茶酚胺增加，运动后恢复期仍保持较高水平。去甲肾上腺素(属于儿茶酚胺的一种）促进细胞膜上的钠钾泵活动加强，因而消耗一定氧。

4.钙离子作用

运动使肌肉细胞钾离子浓度增加，运动后恢复需要一定时间。钙离子有刺激线粒体呼吸的作用，在钙离子的刺激作用下使运动后额外耗氧量增加。

5.甲状腺素和肾上腺皮质激素作用

刺激钠钾泵活动加强，消耗一定量的氧。

整体联系:

安静时，机体代谢水平低，能量消耗小，单位时间内摄取的氧量完全能够满足实际需要的氧量，每分摄氧量＝每分需氧量。在有氧运动开始的数分钟内，摄氧量水平逐渐增加，骨骼肌收缩所需要的能量主要由磷酸原和糖酵解供能系统供应，当运动强度增大到一定程度时，摄氧量通常不能满足实际需要的氧量而出现氧亏，当摄氧量达到稳态水平时，能量供应主要由有氧氧化系统完成，摄氧量能够满足机体对氧的需求，氧亏消失。

评价有氧工作能力的指标

一、最大摄氧量

概念:是指人体在进行大量肌肉群参加的长时间剧烈运动中，当心肺功能和肌肉利用氧的能力达到人体极限水平时，单位时间内所摄取的氧量，也成为最大耗氧量。最大摄氧量反映了机体吸入氧、运输氧和利用氧的能力，是评定人体有氧工作能力的重要指标之一。其次，最大摄氧量受遗传因素的影响较大，并依年龄性别和训练等因素的不同而有所差异。

简易测量方法:Cooper实验

通过计算全力12分钟跑的运动距离推算最大摄氧量

d12为12分钟跑的运动距离(米)

影响因素:有氧工作能力是肌肉摄取并利用氧的能力，因此凡是涉及肌肉摄取、利用氧的器官系统都会成为有氧运动能力的影响因素。

1.肺的通换气功能

2.血液及循环系统运输氧的能力

3.肌组织利用氧能力对最大摄氧量的影响

4.其他因素，包括遗传因素，年龄性别因素，运动训练因素

p.s.最大摄氧量与遗传的关系最为密切，其可训练性即训练使最大摄氧量提高的可能性较小，一般只占20％～25％

运动实践中的意义:

1.最大摄氧量是评定有氧工作能力的客观指标，能够反应人体的心肺功能，最大摄氧量高低是耐力性项目取得优异成绩的基础和先决条件之一，耐力性项目的运动成绩与最大摄氧量高度相关。

2.最大摄氧量尤其可作为儿童少年心肺功能和有氧耐力的最好选材指标

3.制定运动强度的依据

将最大摄氧量强度作为100％最大摄氧量强度，根据训练计划制定不同百分比最大摄氧量强度，使运动负荷更客观更实用，从而为运动训练服务。

二、乳酸阈

随着耐力性项目的竞技水平的大幅度提高，多数专家研究并发现运动员有氧竞技能力的提高并不完全是最大摄氧量增加的结果，乳酸阈或个体乳酸阈指标具有同等重要的意义。

概念:当人体从事渐增负荷运动时，机体能量的供给是从有氧供能为主过渡到无氧供能为主的连续过程。随着运动强度的增加有氧代谢产生的能量满足不了机体需要时，糖酵解供能的比例增大，导致血乳酸浓度明显增加，从而出现乳酸阈。乳酸阈主要反映了人体在渐增负荷运动中血乳酸开始积累时的最大摄氧量百分利用率，其阈值高低是反映有氧工作能力的又一重要指标。乳酸阈值越高，其有氧工作能力越强，在同样渐增负荷运动中无氧代谢供能越晚，即在较高运动负荷时，可以最大限度地利用有氧代谢供能而不过早地转到无氧代谢供能，使乳酸积累增加速率减缓。

乳酸拐点的出现表明机体由有氧代谢供能向无氧代谢供能的过度和转折，个体在渐增负荷中的乳酸拐点定义为“个体乳酸阈”，个体乳酸阈更能客观和准确地反映机体有氧工作能力的高低，这一概念如今已被教练员和运动员普遍接受并运用到运动训练中。

乳酸阈测定方法:

1.乳酸阈测定

在渐增负荷运动实验中，连续采集受试者每一级运动负荷时的血样，测得其血乳酸值。以运动负荷时做功量W为横坐标，血乳酸浓度为纵坐标作图，将乳酸急剧增加的拐点对应的血乳酸浓度确定为乳酸阈，此时对应的运动强度就是乳酸阈强度。

2.通气阈测定

通过气体分析仪进行记录测定

体育运动实践中的应用

1.评价有氧工作能力

反映心肺功能，反映骨骼肌代谢水平

2.制定有氧耐力训练的适宜强度

使呼吸和循环系统机能达到较高水平，最大限度地利用有氧供能

三、提高有氧工作能力的训练

1.持续训练法

是指强度较低，持续时间较长且不间歇地进行训练的方法，主要用于提高心肺功能和发展有氧代谢能力。持续训练法能够提高大脑皮质神经过程的均衡性和机能稳定性，改善参与运动有关中枢间的协调关系，同时能够引起慢肌纤维出现选择性肥大，增加肌红蛋白。练习时间要在5分钟以上，甚至可以持续20～30分钟以上。

2.间歇训练法

是指两次练习之间有适当的间歇，并在间歇期进行强度较低的练习，而不是完全休息。间歇训练法具有完成的总工作量大、对心肺机能影响大的特点，是对内脏器官进行训练的一种有效手段，特别是心脏的工作能力，心血管系统也会得到明显的锻炼。其方法运用成功与否关键在于要根据不同年龄、不同训练水平及不同项目的特点科学合理地安排训练计划。运动模式可以参考hiit和taba。

3.乳酸阈强度训练法

根据个体乳酸阈强度找到有氧耐力训练的最佳强度，采用乳酸阈心率来控制运动强度。运动模式可以参考速度滑冰训练和中长跑训练。

4.高原训练法

通过在高原训练，使运动员经受高原缺氧和运动缺氧的双重负荷，使血红蛋白数量及总血容量增加，并使呼吸和循环系统工作能力增强，从而使得有氧能力得到提高。

总结:只有在运动负荷量和强度适宜，即在最大限度动用机体有氧代谢系统使其处于最大应激状态下训练，才能有效地提高机体有氧工作能力。

垂体功能减退症的检查

垂体功能减退症必须在确诊之后，才能对病人施行终身激素替代治疗。要寻找根据以证明垂体结构异常和激素缺乏。蝶鞍的X线检查以及正规的视野测定，能够发现肿瘤。高分辨CT扫描(必要时使用造影剂)是诊断垂体腺瘤首选的诊断技术。如果没有条件进行高分辨CT扫描，蝶鞍的多层X线断层摄影就成为一项主要的诊断手段。只有当动态CT扫描表明蝶鞍周围血管有可能存在异常或动脉瘤时，才需进行脑血管造影。如果病人所在的地区没有现代化的神经放射学诊断设备的话，可对蝶鞍进行一次锥形侧面X线摄影，这对于直径大于10mm的垂体巨腺瘤仍不失为一项合理的鉴别诊断法。

一旦怀疑为全垂体功能减退症，首先要检查有无TSH和ACTH的不足，因为这两种激素的缺乏都对生命具有潜在的威胁。

为了诊断病人有无甲状腺功能减退，可用放射免疫法测定T4、T3和TSH的水平。所测定的结果均应属于低下，因为TSH水平升高意味着甲状腺的异常是原发性的。在15～20秒钟内静脉内注射200～500μg的促甲状腺激素释放激素(Protirelin，一种人工合成的TRH)有助于鉴别诊断病人是属于下丘脑或垂体本身功能障碍。一般情况下在注射后30分钟可观察到TSH对TRH的反应达到高峰水平。在下丘脑疾病的患者中可能见到血浆中TSH水平升高延迟。遗憾的是，某些原发性垂体疾病的患者也具有这样一种异常的TSH反应。

ACTH分泌的评价始于收集24小时尿标本以测定其尿中游离的皮质醇和17—OHCS。在垂体功能减退症这两种物质的水平应该是降低的。遗憾的是，基础的皮质醇分泌往往正常，即使在早期或部分垂体功能减退时释放ACTH的能力降低的情况下，也是如此。由此可见，评价ACTH分泌的贮备能力更具有实际意义。如果肾上腺皮质功能正常，在15～30秒钟内静脉注入0．25mg二十四肽促皮质素(cosyntropin)后，或2小时血浆皮质醇应该出现明显的升高(至少升高7μg/dL，或者达到20μg/dL以上的水平)。在原发性肾上腺功能不全(Addison氏病)时，对该刺激的反应便会减弱。但是，ACTH缺乏如果持续时间很长，那么皮质醇的反应也可能减弱。所以对于评价ACTH(对评价GH和PRL亦然)贮备能力说来最可靠的方法是胰岛素耐受试验。在15～30秒钟静脉注入0．1u．/kg体重剂量的正规胰岛素，然后在0分钟(即注射胰岛素前)和20、30、45、60、90分钟时分别取静脉血样，测定GH，皮质醇和葡萄糖。如果血清葡萄糖水平并不出现50%以上的下降，达到40mg/dL以下的水平的话，那么该试验应予重做。对于确诊为重症全垂体功能减退症，糖尿病患者和老年人说来，这一试验具有危险性：如有缺血性心脏病或癫痫存在，则此试验属禁忌。所以，在进行该试验时，必须备有医疗监护。通常在做此试验时只有一过性的出汗，心动过速和神经紧张。一旦病人诉说心悸，失去知觉，或者出现癫痫发作，应该立即停止该试验，井从静脉注入50%葡萄糖溶液。

单做胰岛素耐受试验并不能鉴别原发性(Addison氏病)和继发性(垂体性)肾上腺功能不全，除非同时进行ACTH和皮质醇的测定。遗憾的是耍精确测定血浆ACTH浓度，现在还很难做到。

在做甲双吡丙酮(metyrapone)试验时，由于皮质醇前体的11—羟化作用被甲双吡丙酮所阻断，血浆皮质醇水平会下降。在正常人体内，皮质醇水平下降会刺激ACTH增多，并导致皮质醇的前体(特别是其中的11—去氧皮质醇)的生产增加，并以17—OHCS的形式从尿中排出。因为甲双吡丙酮试验仅可测试类固醇抑制性的ACTH的分泌，所以那些并能抑制的应激反应(例如外科手术)便可能引起ACTH的释放，即使对那些不会对甲双吡丙酮发生反应的病人亦然。连续2天取24小时的尿样，并测定17—OHCS的基线水平。到了第3日，从早晨8时起给予口服750mg(对儿童则为300mg/m^2体表面积)甲双吡丙酮，以后每4小时1次，共用6次，总量为4．5g。如果在这样处理的最后1天(即第4日)，或者在这样处理后隔1天，尿中17—OHCS没有增加1倍，或者血浆中11—去氧皮质醇没有超过10μg/dL的水平，则为异常。常有头晕和恶心发生，但卧床休息便可减轻。因为对甲双吡丙酮反应的缺如可以表明下丘脑—垂体功能不全或肾上腺衰竭，所以在第4天做一次ACTH刺激试验往往是有益的。

肾上腺功能减退症或垂体功能减退症患者对甲双吡丙酮的反应往往降低或缺如。但是有些下丘脑或垂体疾病的患者有正常的反应。甲双吡丙酮代谢增高的正常人，甲状腺功能亢进的病人，某些孕妇以及服用苯妥英或雌激素的病人，该反应亦可不正常。

促皮质激素释放激素(CRH)试验：近来发现和合成的CRH，为下丘脑—垂体—肾上腺功能的测定提供了一个较前述任何一个试验都好的手段；但是现在其使用仍属于科研范围之内。在20秒钟内静脉注入1μg/kg的CRH似可引起ACTH和皮质醇这两者的最大反应。血浆ACTH在CRH注射后2分钟内即可升高，而在10～15分钟内则出现第1个高蜂。在第1个高峰以后，ACTH的浓度便下降，但在第3小时又形成第2高峰：血浆皮质醇的升高则较促，要在注射后10分钟以后才开始，并在30～60分钟之间达到峰值。

患有原发性肾上腺功能不全的患者对CRH的反应明显增强，大概是因为CRH作用于垂体时没有糖皮质激素的立即负反馈抑制之故。患有继发性肾上腺功能不全的病人对ACTH或者没有反应，或者反应很弱(大概是由于原发性垂体性ACTH不足)，或者反达增强并延长(可能是由于原发性下丘脑性CRH不足)。虽然现在有较为简单和较为直接的方法可以诊断原发性肾上腺皮质功能不全，但进一步的研究可能表明，CRH在鉴别继发性肾上腺功能不全的原因为下丘脑或垂体方面是有价值的。

在患全垂体功能减退症患者体内，PRL水平并不总是降低的。事实上，如果催乳激素细胞已经摆脱了多巴胺的抑制效应，高水平的PRL也可见于下丘脑性疾病。

GH的测定只有在几个激发中挑选一种进行刺激，以后再行测定才有价值：因为在甲状腺或肾上腺功能减低的个体内，GH反应往往是异常的，所以只有在适当的激素替代疗法之后才能做该项试验。胰岛素耐受试验是释放GH的最有效刺激。下列GH释放试验危险性较小，但是可靠性也较小：使用精氨酸灌注(30分钟内静脉注射500mg/kg)，口服左旋多巴(用量500mg，儿童用量10mg/kg)，睡眠，或者20分钟的激烈运动。氯压定(clonidine，4μg/kg口服)是又一种对GH分泌的强有力的兴奋剂，而且很有可能用作胰岛素的替代品。其副反应仅为嗜唾和血压的稍稍下降。一般说来，只要GH值>10ng/ml，或者在1次刺激之后的反应值>5ng/ml，都足以排除GH不足的存在。GH的升高值<5ng/ml，或者其水平<10mg/ml，这类现象都难以解释。每一次正常反应的产生都具有随意性，而GH分泌的所有的激发性试验偶尔又会产生错误的结果。因为没有任何一种试验对于引起GH的释放是100%的有效，所以在不出现GH反应时，至少应该进行2种不同的测试。一般说来，GH水平达到蜂值的时间如下：胰岛素使用后30～90分钟，精氨酸灌注开始后30～90分钟，左旋多巴使用后30～120分钟，睡着后和氯压定使用后60～120分钟，激烈活动20分钟后。

外源性GRH对于了解GH的分泌是否有用，迄今尚未肯定。在15～30秒钟内静脉注射1μg/kgGRH可以引起GH的极度释放，但是其释放量又变化较大，典型的情况是于GRH注射后60分钟达到峰值。假若GH对GRH反应缺如或只轻度增强，就可以确定某些人具有GH不足：但是其反应方式能否鉴别原发性下丘脑疾病和垂体疾病则尚未阐明。

测定基础状态下的血清LH和FSH的水平对于判断绝经后没有使用外源性雌激素的妇女的垂体功能减退症是极有价值的。在正常情况下，她们循环血中的促性腺激素的浓度偏高(>40mlU/ml)。但对于其他病人说来，测定LH和FSH的基础水平价值不大。尽管在全垂体功能减退症时促性腺激素水平偏低，但是与正常范围的LH和FSH却存在着交叉重叠。如果静脉注射100μg的盐酸促性腺激素释放因子(即合成的GnRH))LH和FSH的水平应会升高，LH的峰值出现在注射后约30分钟时，FSH的峰值则出现在注射后40分钟时。但是在下丘脑垂体功能失调时也可见到对GnRH的反应正常、减弱或缺如。LH和FSH对GnRH反应的正常性增加是变化多端的。此外，外源性GnRH的使用无助于鉴别原发性下丘脑疾病与原发性垂体疾病。

对于评价垂体功能最有效的方法莫过于同时测定几种激素的垂体贮备。可以在15～30秒钟内一起静脉注射胰岛索0．1u．/kg正规胰岛素)、TRH(200μg)和GnRH(100μg)。在嗣后的180分钟里间隔一定时间测定一次葡萄糖、皮质醇、GH、TSH、催乳索、LH、FSH和ACTH的水平。另外一种方法是，首先单用胰岛素注射，120分钟后再同时注射TRH和GnRH。有人主张：在静脉注射GRH(1μg/kg)和CRH(1μg/kg)的同时注射TRH和GnRH，而不再需要把胰岛索作为垂体前叶功能复合试验的组成部分加以使用。总之，现在已经能够买得到的这些释放激素对于测试垂体功能的实用价值，仍然有待研究确定。不管怎样，其正常反应还是和过去描述的情况一样。

怎样可以减轻脑白质营养不良的痛苦

一、概述

脑白质营养不良在儿科学领域系一相对较陌生的临床问题，多数儿科医师对这一问题缺乏系统了解。笔者也常常被问及对此类疾患的诊断、治疗问题。带着这些问题和自己临床工作中的诸多疑问，作者查阅了相关文献，特别是我国著名小儿神经病学家左启华教授、吴希如教授新近的著作，结合自己肤浅的临床体会，不揣冒昧，录下拙文，供同道们参考。不当之处，还望大家批评。

脑白质营养不良(leukodystrophy)是指遗传因素所致的中枢神经系统正常髓鞘生长受累的疾病。包括多种遗传病所引起的脑白质髓鞘异常，例如：溶酶体病（异染性脑白质营养不良－MLD等），过氧化物体病（肾上腺脑白质营养不良－ALD等），线粒体病（脑神经肌胃肠病－MNGIE等），髓鞘蛋白编码基因缺陷（Pelizaeus-Merzbacher病），氨基酸、有机酸病（PKU、丙酸血症等），以及其他不明原因的脑白质病（Alexander病等）。随着MRI技术在小儿神经临床的应用越来越多，脑白质病变的诊断明显增多。其中有些属于已知遗传或生化机制的脑白质病，属脑白质营养不良范畴；有些则属于未知病因的脑白质病，其中部分是遗传病，也属于脑白质营养不良，其遗传及生化基础尚待探讨；而另一些则由于免疫、炎症、环境等非遗传性获得性因素所致，属于脑白质脱髓鞘病变。

近年由于医学分子生物的快速进展，一些既往较少认识的脑白质营养不良的基因已经定位克隆，其基因产物的性质已经明确。对这些疾病的临床生化诊断、产前诊断，携带者检出及遗传咨询等，在不少发达国家中均已可进行。临床相对常见的部分脑白质营养不良见表1。

神经病理研究证实该组疾病多数属于髓鞘形成障碍疾病(dysmyelinating disease)但其中肾上腺脑白质营养不良兼有脱髓鞘病(demyelinating disease)特点：Canavan病则为髓鞘破坏(myelinolytic)疾病，海棉样变不只累及白质，也累及灰质。

脑白质营养不良的临床表现以逐步进展为特点，早期症状往往易被忽视。原本正常的婴儿或儿童，可逐渐发生肌张力、姿势、运动、步态、语言、进食动作、视觉、记忆学习、行为思考能力等方面的改变。这些征候可逐渐加重，病情进展速度在小儿时期发病者较快。

诊断主要依据：1.临床特点；2.阳性家族史；3.特异性生化检查；4.神经影像学检查。一些发达国家对小儿脑白质营养不良的临床生化与病理形态学诊断途径分几个层次进行：1.一线生化检查有CSF、皮质醇 ACTH实验；2.一线形态学检查有外周淋巴细胞(或脑活体组织)中沉积物；3.二线生化检查有血浆中极长链脂肪酸(VLCFA)，尿中硫脂，白细胞溶酶等；4.二线形态检查有皮肤、神经、肌肉或脑活体标本等；5.三线生化检查为分子遗传学方法。

二、常见脑白质营养不良的诊断与治疗

（一）异染性脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy，MLD）

MLD又称为脑硫脂沉积病（sulfatidosis），常染色体隐性遗传，是芳基硫酸脂酶A缺陷所致的髓鞘形成不良。由于编码溶酶体芳基硫酸脂酶A（arylsulfatase A，ASA）的基因MLD突变所引致，MLD位于22q13.33，其突变种类较多；大致可分为两组：I型突变的患者不能产生具有活力的ASA，其培养细胞中无ASA活性可测得；A型突变患者则可合成少量具有活力的ASA。患者的表型取决于其基因突变的种类：I型突变的纯合子或具2个不同I型突变者在临床上表现为晚期婴儿型；具有I型和A型突变各一者为青、少年型；而2个突变均为A型时，则呈现为成年型。少数本病患者，特别是青少年型的发病不是由于MLD突变所致，其ASA活力正常，这是由于患者缺少一种溶酶体蛋白，硫酸脑苷酯激活因子（SAP1）所造成的。这类患者亦称为"激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良"。

按起病年龄及临床征象， MLD可分为晚婴型、幼年型和成年型3型。

晚婴型最多见，占全部病例的60%～70%，其发病率约为1/4万，初生时正常，85%发病前已能正常行走。多在2岁左右起病。早期步态异常，共济失调，斜视，肌张力低下，自主运动减少，腱反射引不出，神经传导速度减慢。后者是由于末梢神经受累之故。中期智力减退、反应减少、语言消失、病理反射阳性、不注视、瞳孔对光反应迟钝、可有视神经萎缩。晚期呈去大脑强直体位，偶有抽搐发作。有球麻痹征。病程持续进展，多在4～8岁间死于间发感染。

晚发型（青少年型和型）发病年龄自3～10岁至青春期、甚至期不等，临床表现不一。起病时也以进行性行走困难为主，伴有腱反射减退、神经传导速度降低等外周神经受累表现；发病年龄较晚的青少年或成年人常先有学习或工作成绩下降、行为异常、认知障碍等，然后才出现共济失调等动作异常和锥体束征。本型病程约为5～10年。

本病的确诊依据是ASA活力检测，但在少数有典型症状而ASA活力正常情况时，则应考虑激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良的可能性。

本病患者在症状尚未出现以前可考虑进行骨髓移植，以延缓或终止病情发展；对神经系统已有广泛病变者尚无满意治疗方法。

（二）肾上腺脑白质营养不良

肾上腺脑白质营养不良在遗传方式上可分两种类型。一种是较多见的X连锁遗传(X-linked adrenoleukodystrophy，XLALD或简称ALD)；另一种是常染色体隐性遗传，发生于新生儿，称为新生儿肾上腺脑白质营养不良(neonatal adrenoleukodystrophy，NALD)。

肾上腺脑白质营养不良的诊断依靠以下检查：①CT和MRI；②电生理检查，儿童ALD早期诱发电位和神经传导速度正常。AMN时神经传导速度减慢，脑干听觉诱发电位有异常；③脑脊液，ALD大多正常，可有蛋白和细胞数稍增高。NALD常见脑脊液蛋白增高；④血浆和皮肤成纤维细胞中VLCFA增高，特别是C26脂肪酸增高，C26/C22比值增加，有诊断意义；⑤在发生肾上腺皮质功能不全的阿狄森氏危象时，血中皮质醇减低，在不发生危象时， ACTH刺激试验也能发现肾上腺代偿储备减少。对于男性Addison病，即使未见神经系统症状，也应检测VLCFA，以免漏诊。

1．ALD 病理特点是中枢神经进行性脱髓鞘以及/或肾上腺皮质萎缩或发育不良；生化代谢特点是血浆中极长链脂肪酸异常增高；细胞中过氧化物酶体有结构的或酶活性缺陷，故属于过氧化物酶体病(peroxisomal diseases)。ALD临床分为六个类型（表2）：1)儿童脑型；2)青春期脑型；3)脑型；4)肾上腺脊髓神经病型；5)Addison病型；6)无症状型。杂合子女性也可出现症状，约20%~30%可以发展成类似AMN综合征，但病情较轻，发病较晚，很少见肾上腺质皮质功能不全。在我科报告的29例中，22例儿童脑型、4例青春期脑型、1例肾上腺脊髓神经病型、1例Addison病型和1例无症状型。

激素替代治疗对ALD患者肾上腺素皮质功能不全有效，但不能改善神经系统症状。饮食治疗结合服用Lorenzo油，能使血浆中的C26：O水平降为正常。尽管生化改变令人鼓舞，但临床效果却不理想。骨髓或脐血干细胞移植主要适应于影像学异常明显而神经症候轻度的脑型患儿，可以重建酶活性，改善临床症状，能持久提高认知功能，改善脑磁共振和波谱分析异常程度。但骨髓移植本身有一定的病死率，且价格昂贵，供体困难，随着骨髓移植技术的提高和无症状ALD的早期检出，骨髓移植可望有很好的治疗前景。对症治疗也很重要，包括功能锻炼、调节肌张力和支持延髓功能，鼻饲喂养加强营养，止惊等。

2．NALD 病理改变严重，脑白质广泛脱髓鞘，灰质亦有轻度变性。可见含脂类的巨噬细胞浸润。肾上腺皮质萎缩，胞浆内有板层状包涵体。患儿肝细胞过氧化物酶体的数目和体积减少。肝大，胆道发育不良。新生儿期首发症状为肌张力减低，惊厥，发育迟缓。可有内疵赘皮、颜面中部发育不良、上睑下垂等。可有肝大。常见白内障碍、眼震、色素性视网膜病。多数病儿在1岁内可有一定程度的发育进步，但以后发育倒退，进行性痉挛性瘫痪，震颤，共济失调，听觉和视觉障碍。有的可见肾上腺皮质功能不全的症状。多在5岁以内死亡。脑脊液常见蛋白增高。诊断靠生化检查。血浆和成纤维细胞的VLCFA水平增高，血中植烷酸增高，六氢吡啶羧酸增多，缩醛磷酸(plasmalogen)减少。在临床上应与脑肝肾综合征(Zellweger病)相鉴别。后者也是常染色体隐性遗传的过氧化物酶体病，但病情更严重，颅面畸形明显，神经系统发育不良，有肝硬化，多发性微小肾囊肿，多在一岁以内死亡。

（三）球形细胞脑白质营养不良(globoid cell leukodystrophy)

球形细胞脑白质营养不良(globoid cell leukodystrophy)又名Krabbe氏病，是常染色体隐性遗传病，致病基因位于14q31。其基本代谢缺陷是半乳糖脑苷脂-β-半乳糖苷酶的缺乏，致使半乳糖脑苷脂蓄积于脑内。半乳糖脑苷脂是髓鞘的重要成分，由于酶的缺乏而髓鞘不能代谢更新，因而神经系统有广泛的脱髓鞘，脑白质出现大量含有沉积物的球形细胞。

本病的婴儿型较多见，3～6个月起病，开始有肌张力减低，易激惹，发育迟缓，对声、光、触等刺激敏感。以后肌张力增高，腱反射亢进，有病理反射。末梢神经受累时，则腱反射减低或消失。智力很快减退，常有癫痫发作。视神经萎缩、眼震、不规则发热也是本病特点。有时有脑积水。肝、脾不大。病程进展较快，最后呈去大脑强直状态，对外界反应完全消失，常在2岁以内因感染或球麻痹而死亡。晚发型多在2～5岁起病，主要表现为偏瘫、共济失调、视神经萎缩，以后出现痴呆、癫痫发作。多在3～8岁间死亡。

实验室检查可见脑脊液蛋白增高。电泳可见白蛋白和α2-球蛋白增高，β1-和γ-球蛋白减低。晚发型脑脊液多为正常或仅见轻度蛋白增多。神经影像学检查可见脑的对称性白质病变，晚期可见脑萎缩，脑室扩大。末梢神经传导速度在婴儿型均有明显延缓，在晚发型改变不明显。

本病确诊依据白细胞或皮肤成纤维细胞的酶活性测定。杂合子的酶活性在正常与患者之间。可进行产前诊断。

本病治疗无特异方法，主要是支持疗法和对症处理。溶酶体酶替代疗法和骨髓移植疗效尚未得到广泛认可，但已有成功病例。

（四）其他

1．Peizaeus-Merzbacher病（PMD） 是X连锁遗传的进行性髓鞘生成不良，可能与(含)蛋白脂类蛋白(proteolipid protein，PLP)的代谢异常有关，致病基因位于Xq22。病理改变主要是脑白质广泛髓鞘缺乏。以前将本病列入嗜苏丹脑白质营养不良范畴，现认为本病时脑白质很少有嗜苏丹物质。婴儿期起病，生后不久可有非节律的、飘动不定的眼震，发育落后。病程约数年至数十年，逐渐进展。可有小脑性共济失调，视神经萎缩，智力落后，不自主运动，痉挛性瘫，癫痫发作。脑脊液正常。本病亦有其他类型，有的在出生时即发病，很快恶化、死亡；有的为中间类型。诊断根据临床特点及家族史。无有效的治疗方法。

2．Canavan病 可能是常染色体隐性遗传，病理改变主要见于脑白质，充满含有液体的囊性空隙，似海绵状，故也称中枢神经海绵样变性。未见髓鞘的分解产物，故本病不是原发性脑白质营养不良。脑白质二己糖神经酰胺增多，末梢神经有轴突变性。血浆和尿中N-乙酰天冬氨酸增多。成纤维细胞有天冬氨酸酰基转移酶(aspartoacylase)缺乏，推测脑内也有该酶缺乏，故认为本病与以前报道的N-天冬氨酸尿症(N-aspartic aciria)可能是同一病种。患儿初生时正常，生后2～4个月开始出现智力发育迟缓，肌张力低下，视神经萎缩。生后6个月开始有明显的进行性头围增大。以后出现癫痫发作，进行性肌张力增高，对声、光、触觉刺激可出现角弓反张。可有舞蹈手足徐动。脑脊液正常。多在5岁以内死亡。有些严重病例在初生时即有肌弛缓，吸吮和吞咽困难，于数周内死亡。也有的起病晚，在5岁以后，表现为进行性痴呆，视神经萎缩，小脑征，锥体束征。诊断根据进行性神经功能衰退，巨头，视神经萎缩，癫痫发作，可考虑本病。CT和MRI可见脑白质有囊样改变。生化检查可见尿中N-乙酰天冬氨酸增多。本病无有效治疗方法。

3．Alexander病 病因尚不明，无特效治疗。婴儿期起病，巨头，智力倒退，痉挛性瘫，癫痫发作。有的病例在儿童期或成年起病。CT检查可见白质弥漫性低密度，额部为著。MRI检查见额部为主的长T1、长T2异常信号，双侧病变弥漫，基本对称。

此外，线粒体病、氨基酸病、有机酸病等遗传代谢病均可伴有脑白质营养不良的病理－临床特点，一般同时具有相应疾病的显著特征。